⑴ 原料葯生產所用原料是否也必須每批留樣其留樣時間如何確定
例如，片劑在壓片後進行內包裝，壓片結束後檢測鑒別、含量均勻度等理化項目，而內包裝之後僅取樣檢測微生物限度，最後成品放行的檢驗報告數據採用壓片之後的理化項目數據和內包裝之後的微生物限度數據，這樣做是否可行？ 答：放行，系指對一批物料或產品進行質量評價，作出批准使用或投放市場或其他決定的操作。一般情況下，如果企業對成品進行質量評價，能夠確認中間產品的關鍵質量屬性到成品時未發生變化，中間產品的檢驗結果能夠代表成品放行前的檢驗結果，則可以引用中間產品的檢驗數據和結果。 企業如果採用這種方式，則必須對中間產品的關鍵質量屬性到成品狀態時的變化情形進行科學研究或評價，確保中間產品的檢驗數據能夠代表最終包裝完成的成品。應當注意，並非所有中間體的關鍵質量屬性到最終放行時都不會產生變化。 2.問： 答：《葯品生產質量管理規范（2010年修訂）》明確要求制劑生產用每批原輔料和與葯品直接接觸的包裝材料均應當有留樣，並對留樣作出了詳細要求，而對於原料葯則沒有詳細規定，但在第十二條（七）中明確規定：物料和最終包裝的成品應當有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗。 原輔料留樣的目的是為了能夠有追溯性，一旦上市或未上市產品出現問題，企業能夠從物料角度查找分析可能產生的原因。因此，企業還是應當根據其對成品質量影響的情形進行分析，從而決定是否留樣、如何留樣並形成操作規程。一般而言，原料葯生產所用的起始物料、對原料葯質量有直接或關鍵影響的那些關鍵物料均應當留樣。 3.問：我們生產最終滅菌的大容量注射劑，從配製到滅菌的時限，工藝規程描述為不超過12小時，但實際工作中最多也超不過8小時，那麼，12小時的時限是否必須要通過驗證？8小時的時限也是否必須要通過驗證？ 答：《葯品生產質量管理規范（2010年修訂）》第五十七條規定：應當盡可能縮短葯液從開始配製到滅菌（或除菌過濾）的間隔時間。應當根據產品的特性及貯存條件建立相應的間隔時間控制標准。 滅菌工藝的有效性不僅與滅菌參數有關，還與待滅菌物品的微生物負荷量有關。建立間隔時間控制標準的目的是為了控制待滅菌產品的微生物負荷量，使滅菌工藝能夠達到相應的效果。 葯液的微生物負荷量會隨著時間的延長而增加。企業根據滅菌工藝能力確定可接受的最大微生物負荷量之後，應根據產品特性和貯存條件考察、建立並控制葯液從配製至滅菌的時間，以控制微生物負荷量在可接受的最大范圍之內。 問題中工藝規程規定的時限應當是經過驗證的。如果最長的12小時時限已經過驗證，根據實際工作情況，在其他條件不變的情形下，將時限縮短至8小時可不再驗證。 4.問：檢驗人員須經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。是不是葯企的QC只要經過公司內部的崗位培訓並考核合格就能上崗，不再需要經過葯檢或葯品監管部門認可的機構培訓後發證上崗？ 答：《葯品生產質量管理規范（2010年修訂）》對檢驗人員提出了要求：質量控制實驗室的檢驗人員至少應當具有相關專業中專或高中以上學歷，並經過與所從事的檢驗操作相關的實踐培訓且通過考核。 該規范沒有強制規定企業的檢驗人員需經過葯檢或葯監部門認可的機構培訓後發證上崗，其注重的是培訓的有效性，企業應確保培訓後檢驗人員檢驗的准確性。企業可採取理論培訓、實踐培訓、或者師傅帶徒弟等多種方式，也可以採取委託第三方機構進行培訓的方式對檢驗人員進行培訓，但必須注意，培訓和考核僅僅是確保檢驗結果准確性的手段。
⑵ 原料葯中試，生產過程中更換起始物料的供應商需要做哪些工作
起始原料供應商屬於微小變更，可以參考變更指導原則，在起始原料工藝路線一致的情況下，需要進行中試驗證三批就可以。
⑶ 原料葯變更生產場地驗證問題
變更了生產場地：必須要做變更前後的質量對比，其中晶型是要做的，特別是多晶型的產品（自己做不了，可以委託外部有資質的單位來做）
⑷ 請簡述化學原料葯生產工藝過程中固液分離方法及原理。麻煩多說多，謝謝
離心沉降法、真空乾燥法、膜過濾法、板框壓濾法、蒸餾乾燥法、冷凍乾燥法
⑸ 化學葯品原料葯生產過程中的脫色過濾物有哪些
脫色劑根據脫色原理大概可以分為三類，絮凝脫色劑、氧化脫色劑和吸附脫色劑。專
吸附脫色劑一屬般為活性炭、白土或吸附樹脂可直接用過濾的方式濾除油品中的雜質和氧化物，集除雜、去味、脫色、分離於一體，使變黑的油品變成淺色透明的液體，加工後柴油的酸值、色度符合國家燃料標准。
用的最多的應該是活性炭，活性炭有酸性、鹼性和中性的，性質穩定不會帶入新的雜質。
氧化脫色劑是採用氧化性物質，如次氯酸鈉、高錳酸鉀、臭氧等，將有色基團破壞達到去除色度的目的。
⑹ 原料葯和成品葯的區別
現在有不少原料葯企業開始或者准備轉型升級做制劑，但是，隔行如隔山，兩者之間的區別並不如局外人看到的那樣，都是葯而已。
做原料葯的，原輔料很多都是大化工的品種，比如說氫氧化鈉、鹽酸這種東西，所以原料葯廠和制劑廠在取樣方面的要求不同，原料葯的這些個原輔料，露天取樣也沒什麼太大的關系，就算是取樣帶入了異物和微生物，整個生產過程中有許多步驟的離心、過濾、精緻等，都可以去除異物和微生物，僅僅是最後的重結晶精製、烘乾、粉碎、包裝需要在潔凈區進行，確保不引入異物和微生物。
再說輔料，制劑的生產過程基本上沒什麼化學過程了，對於化葯口服制劑，主要就是把原料葯和輔料混一混，最後壓成片，要是取樣過程中引入了異物，就很有可能直接把異物帶到成品，所以制劑原輔料的取樣要求非常的嚴格，和原料葯成品的取樣要求是一個級別的，都是應該在潔凈環境中取樣。
降解研究：
原料葯的降解研究，在Q1A上包括：高溫、高濕、氧化、光照、不同pH值；
制劑：包括光照實驗以及特定品種的特定實驗（Such studies include photostability testing (see ICH Q1B) and specific testing of certain procts (e.g., metered dose inhalers, creams, emulsions, refrigerated aqueous liquid procts).）
對於過程式控制制的要求：
制劑對過程式控制制要求更嚴格一些，比如說輔料用錯了，如果是一個不影響溶出度和硬度指標的輔料，那麼，我們最終檢測其實是測不出來的，因為做含量檢測，輔料都過濾掉了
⑺ 醫葯原料葯申報中易出現的幾點問題
原料葯的質量是葯品質量的基礎，其質量不能僅依靠最終的質量標准來控制和保證，還必須對整個制備過程加以控制。結合目前原料葯的審報情況，分析整理出以下問題，提請申報者關註： （一）合成工藝 1、缺乏對合成用起始原料、關鍵原料的合理控制。起始原料內控標準的制訂不僅僅是研究資料完整性的一個方面，更重要的是有利於申報單位加強對原料葯合成的 起點控制，最大限度地降低可能引入的雜質，保證終產品的純度。審評中發現申報資料部分研究單位往往忽視制訂起始原料的內控標准，或者即使制定，也不是結合 起始原料的工藝設定合理的質控項目（比如未結合工藝，制定相應的雜質控制以及殘留溶劑控制）。 2、缺少反應終點的監測方法與中間體質控方法。對於反應終點的監測以及中間體的控制，是構成產品質量控制體系的一部分重要內容。建議研發者盡量採用TLC等方法監測反應進程，對關鍵中間體應建立HPLC法等定量分析方法進行質控，以保證工藝與質量的穩。 尤其需要強調的是目前手性原料的合成中，對引入手性的原料、中間體的控制過於粗略。研究單位多採用比旋度的方法對手性原料葯合成中的關鍵原料及中間體進行 光學活性控制，但比旋度對光學純度的質控而言，是個較為粗略的指標，其數值受樣品的化學純度、水分等的影響而會產生較大的波動，無法較准確體現樣品的光學 純度。同時，由於手性葯物尤其是多個手性中心的葯物空間結構確證以及質量控制僅依靠終點控制有一定難度，通常尚需結合起始材料以及中間體的情況進行判斷， 故建議此類葯物合成中採用手性HPLC法、毛細管電泳等更具專屬性的方法控制相關樣品的光學純度。 （二）、結構確證 1、結構確證中的對照品問題：結構確證不一定都要使用對照品，在沒有對照品時，只需根據結構確證的一般原則：在全面分析化合物結構特徵的基礎上，結合制備 工藝、文獻數據等已有的研究信息，選擇針對性強的分析方法來確證化合物的結構。如果選用對照品，則需關注對照品選擇的合理性：如以自研產品精製後樣品作為 對照品，對結構確證而言，無專屬性及特異性意義，因此並不適宜作為結構確證時的對照品；以上市制劑中提取、精製的原料為對照品，可作為部分結構確證時使 用，但由於提取、精製用溶劑及方法的差異，此類對照品與樣品有可能存在晶型等方面的差異，故不適宜作為DSC、TG、粉末X－射線衍射等測定時的對照品。 2、對口服固體制劑所用的難溶性原料葯，缺少對樣品晶型的研究晶型不同，可能會影響到產品的穩定性以及溶解性（最終影響生物利用度），為減少臨床研究 的風險，建議對難溶性葯物加強晶型研究。可採用不同的精製方法獲取具有潛在晶型差異的樣品，並對這些樣品進行IR或粉末X－射線衍射測定以確定樣品是否具 有多晶型，對具有多晶型的樣品盡可能選擇成熟路線制備晶型熱力學穩定的樣品作為制劑的原料，同時應兼顧不同晶型樣品的溶解度。 （三）質量研究與質量標准 該部分研究是存在問題最多的部分，最突出的是有關物質、殘留溶劑方法建立的合理性、可操作性及質量可控性。 1、有關物質檢查：有關物質檢查，包括對產品中殘留合成原料、中間體、副產物及可能的降解產物的檢查，是控制葯品質量的重要指標，同時也是葯品穩定性評價中需重點考察的項目。其方法學研究需關注以下幾個項目： （1）有關物質檢查波長的選擇：當採用HPLC法，檢測器為紫外檢測器時，檢測波長選擇是否合理直接影響到雜質種類、數量的檢出，因此檢測波長的選擇是 方法學研究的重要內容。審評中常見的問題包括： 直接或間接地以主成分的最大吸收波長作為檢測波長，由於有關物質檢查的對象是雜質，若將主葯的最大吸收波長確定為檢測波長，則雜質在此波長下的吸收可能偏 低，某些雜質甚至無吸收，這樣會造成對雜質含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產品的真實質量。以樣品進行破壞性試驗（酸、鹼、熱、光照、氧化等）後的溶液 做紫外掃描，將掃描圖譜中最大吸收波長確定為有關物質的檢測波長。因破壞性試驗後溶液中存在尚未破壞的主葯、降解產物、輔料等，此溶液的紫外吸收為各成分 紫外吸收的加和，並不能反映降解產物的紫外吸收特性。由於未破壞主葯所佔比例較大，故破壞性試驗後溶液的最大吸收波長一般仍為主葯的最大吸收波長。 因此在有關物質檢查的波長選擇時，首推通過二極體陣列檢測器考察合成用原料、各中間體、各降解產物、主葯的紫外吸收特徵，或至少通過紫外掃描的方法考 證上述各樣品的紫外吸收特徵，選擇雜質與原料相近的響應值處的波長為有關物質檢查波長。對於響應值相差較大的雜質，應建立相應的檢查方法及檢測波長，或采 用加校正因子的自身對照法。 （2）流動相篩選及方法學驗證：從目前原料葯的審報情況來看，在流動相篩選及方法學驗證中，採用強力破壞以獲得各種降解產物，並考查各降解產物與主葯的分 離度的方法已被申報單位接受並認同，易被申報單位忽視的是對合成用原料、中間體與主葯間分離度的考證。而對於原料葯而言，這恰恰是原料葯流動相篩選及考證 的重點，尤其是對於已有國家標準的原料葯，驗證國家標准終收載的有關物質檢查方法是否適合自研產品的檢驗，由於合成工藝的可能不同，需重點驗證合成用起始 原料、中間體同主葯的分離情況。 2、殘留溶劑：原料葯中的殘留溶劑系指在原料葯生產中使用，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。申報情況反映對於殘留溶劑的檢查可能存在以下問題： （1）研究內容不全面：未進行或只進行部分殘留溶劑的檢測，原料葯中殘留的有機溶劑特別是二類以上溶劑可能會對葯物的安全性產生重大影響，其研究的重要性 不言而喻，由於歷史原因，部分國家標准未制定有機溶劑檢查項，但隨著葯檢技術的發展和對殘留溶劑認識的提高，殘留溶劑研究成為必要的研究項目，需根據考察 結果（尤其是大生產樣品的檢驗結果）確定是否應將該項檢查定入質量標准。對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是脂質體、緩、控釋微丸包 衣過程使用的有機溶劑更應引起注意。一般情況下一類溶劑應禁止使用，如要使用，必須首先進行替代試驗，證明在合成工藝中無法用其他溶劑替代。一類不論是在 起先還是後續的反應中使用，均應在產品中檢測控制。 （2）方法學研究不完整：採用GC頂空法進行測定時，研究過程中往往忽視兩個非常重要的參數：頂空的平衡溫度和平衡時間。平衡溫度影響分配系數，並與平衡 時間相關，略高的平衡溫度可以縮短平衡時間。平衡時間本質上取決於被測組分分子從樣品基質到氣相的擴散速度，由於樣品的性質千差萬別，因此平衡時間難以預 測，需通過一定平衡溫度下的試驗確定，以保證樣品中有機溶劑的充分釋出。通過研究確定合理的平衡溫度與平衡時間保是保證頂空法測定殘留溶劑結果可靠性的重 要前提。 （3）檢測器選擇不當：氣相的檢測器用於殘留溶劑的測定時最常用的是火焰離子化檢測器（FID）、熱導檢測器（TCD）、電子捕獲檢測器（ECD）。申報 資料中存在的主要問題是忽視研究對象的結構特徵，不加研究及選擇地使用某一種檢測器，如被研究對象是三氯甲烷、四氯化碳等僅含一個活潑氫或不含活潑氫的化 合物，卻採用了FID檢測器，導致測定結果的不可靠。 （四）穩定性考察 1、考察項目設置不合理：穩定性研究的考察項目應選擇在葯品保存期間易於變化，並可能會影響到葯品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映葯 品的穩定性。根據葯品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映葯品穩定性的指標。目前申報情況反映，有些申報單位易忽視產品的特點，僅以常規或專屬性較 差的考察項目代替樣品個性的考察，如對手性葯物不考察光學異構體的變化或僅以比旋度進行粗略考察，對於易吸濕的葯物不進行水分或乾燥失重檢查，無法全面、 真實反映樣品的穩定性。 2、穩定性研究中採用的方法與質量標準的方法不一致。質量標准中的方法是研究者在研發中，經過比較，認為相對合理的、可控制產品質量的方法，因此，兩部分 研究中方法應盡量保持一致，以加強對結果的判斷。如產品在研發過程中，質控方法進行了修訂，需要分析方法變更前後對檢驗結果的影響。 徐州宏鑫醫葯化工有限公司位於風景秀麗的徐州工業園區，園區地理位置優越，交通便利。