fda規定除菌級過濾器

A. 過濾器驗證怎麼做

主要分成以下四個方面: 一、過濾器微生物截流研究 遵照法規部門對無菌工藝的要求,對除菌級液體過濾器進行細菌截留驗證是非常重要的步驟。驗證的研究應該由實驗中獲得的截留數據構成,這些數據用以判斷除菌級過濾膜對微生物的截留能力。挑戰微生物可以是產品或替代樣品(根據細菌活度研究結果)。 二、過濾器析出物研究 析出物研究是考查過濾器在過濾過程中對料液的影響。 檢測目的是用類似實際料液的溶劑,在最差的條件下模擬檢測過濾器的析出物的成分特徵和含量。 三、過濾器兼容性研究 兼容性研究是考查料液對過濾器的影響。 四、過濾器產品起泡點研究 研究目的是測試產品起泡點比率。三批過濾器,三批產品,分別檢測水潤濕起泡點和產品潤濕起泡點。 摘自密理博中國博客

B. 為什麼要檢測濾芯的完整性

這是行業使用的一個硬性要求，必須要有的。比如說：
微孔濾膜和微孔濾膜折版疊過濾器完整性權是過濾器生產和使用中的關鍵問題。也是過濾器質量控制的核心問題。
在許多流體(氣體或液體)過濾過程中要求最大限度的保證過濾器在生產的最終階段和實際使用後的完整性。如：原液、生物液和葯液的除菌過濾過程就有這要求。對此，FDA對於食品和葯品的除菌過濾器必須具備相應的完整性的試驗文件和記錄，同時要求過濾器在出產前、現場安裝時和使用後對除菌過濾器進行嚴格的完整性試驗。
所謂折疊式過濾器的完整性，就是指微孔濾膜是否符合規定，是否存在缺陷，濾芯的端封和邊封是否有滲漏。
過濾器完整性檢驗方法主要有兩種：破壞性完整性檢驗方法（細菌挑戰試驗），非破壞性完整性檢驗方法。
希望能幫得到你，有需要也可以私下交流！

C. 過濾除菌法在什麼情況下使用

過濾除菌法在食品工業中的應用
酒類生產中的應用
1.純生啤酒的過濾除菌
純生啤酒的生產不經過高溫殺菌，採用無菌過濾法濾除酵母菌、雜菌,使啤酒避免受到熱損傷,保持了原有的新鮮口味,最後一道工序採用嚴格的無菌灌裝,避免了二次污染,保質期一般可達180天。純生啤酒與一般的生啤酒有區別, 一般的生啤酒雖然也沒有經過高溫殺菌, 但它採用的是硅藻土過濾機,只能濾掉酵母菌,而雜菌不能被濾掉,因此一般的生啤酒保質期一般在3-7天。無菌過濾法是常用的冷殺菌法，經硅藻土過濾機和精濾機過濾後的啤酒,再進入無菌過濾組合系統過濾,包括復式深層無菌過濾系統和膜式無菌過濾系統。經過無菌過濾後,要求能基本除去酵母和其他所有微生物營養細胞。
2.黃酒的過濾除菌
由於黃酒是一種非蒸餾酒，未經處理的原酒中含有大量的渾濁物、膠體物、細菌及其它微生物。為提高黃酒的品質,延長存放時間,必須對黃酒進行過濾滅菌後方可投入市場銷售。採用過濾除菌法替代傳統的蒸汽滅菌法,由於在較低溫度下即可出去大腸桿菌及其它雜菌、懸浮雜質,對降低原材料消耗和生產成本,提高黃酒的品質有著重要的作用。
3.白酒、葡萄酒等其它果酒的過濾除菌
用無機膜對白酒、葡萄酒等其它果酒進行過濾除菌,經過濾後不僅可以有效去除微生物,而且可以明顯提高產品的澄清度,保持產品的色、香、味,提高產品的保存期。
調味品生產中的應用
1. 醬油的過濾除菌
由於醬油的生產過程多數暴露在自然空間,在原料發酵分解過程中,伴隨著多種微生物的生長繁殖,如細菌類、放線菌類、酵母菌類等微生物。這些菌類的存在,不但影響著酶的正常分解作用, 而且產生一些異樣氣味及現象,致使醬油發生變味、甚至變質。在醬油生產出來後,及時地將這些雜菌殺死或除去,以保證醬油質量不變,顯得至關重要。通過醬油的生產實踐可知,在過濾除菌法中使用不大於0.5μm的過濾膜便可把醬油中的雜菌完全除去。
2. 醋的過濾除菌
液態由稀醇生產醋的發酵過程中，由於黑色桿菌的存在導致液體產品的渾濁,通常採用無機膜及氧化鋯連續的錯流過濾可以去除濃縮物中的黑色桿菌,使液體產品得到澄清,並可以除去細菌。
牛奶的過濾除菌
陶瓷膜在脫脂牛奶的除菌和牛奶的濃縮方面有很好的應用前景。[2]
果汁飲料的過濾除菌
20世紀80年代初,無機膜過濾除菌技術就在法國果汁行業得到廣泛應用,主要是除去很容易引起果汁變質的細菌、果膠及粗蛋白質,而且過濾果汁品質優良,比巴氏殺菌生產的果汁更具有芳香味。
水處理領域中的應用
超濾技術在水處理領域主要應用在飲用水深度處理、地表水處理、海水淡化、中水回用等方面。飲用水的質量直接影響著人們的健康, 超濾技術能有效去除水中的懸浮物、細菌、病毒、重金屬、氟化物、氯化物、消毒副產物和農葯殘留物等都可能對健康構成威脅的物質,具有佔地面積小、處理效率高等特點。[3]
空氣的過濾除菌
使用過濾法去除空氣中的微生物是一種比較簡易的空氣消毒方法。雖然經過濾空氣尚不易達列完全滅菌,但由過濾處理中一般不使用熱力和消毒劑,因此為人們所樂於接受。門前該法已普遍用於建築物均通風、個人防護和生物製品工業中。

D. 用於除菌級過濾器的前進流測試是與細菌挑戰測試相關聯嗎

為了確保除菌過濾器的過濾效果，需要對過濾器的使用前和使用後進行完整性測試，以確保其過濾有效。主要的完整性測試方法有前進流、氣泡點和水侵入等測試方法，其主流測試儀有Pall的Flowstar和Millipore的Intergritest兩款.
隨著98版GMP推行的日漸深入及新的品GMP認證檢查評定標準的實施，過濾器的完整性測試越來越受到和監檢查官員的重視，幾乎是逢檢必查，特別是關鍵工藝和關鍵控制步驟的過濾器的完整性測試已經首當其沖成為每次各種類型的檢查重點。
在上述材料的過濾器中，混合纖維素酯和聚丙烯(PP)的完整性較難檢測，一般視作無法檢測，故其無法成為較好的終端除菌過濾器，存在較大的無菌質量風險。

E. 葯廠風險管理制度

質量風險管理在制葯業的應用
提 綱
基本原理和概念
背景
原理和概念
應用范圍
應用實例
無菌保證體系
質量管理體系（質量回顧、偏差、CAPA、變更）
生產計劃
廠房和環境
供應商審計計劃

質量風險管理歷程和背景
歷程
2002年美國FDA首倡在質量體系中運用風險管理方法
2005年11月，ICH Q9 質量風險管理最終稿完成
2006年、2008美國、歐盟分別批准為工業指南和GMP附件
背景
社會對葯品安全有效的質量要求不斷提高
葯品研發、審批、生產、監管越來越復雜，費用越來越高，研發創新葯物風險增加
葯監部門擁有的資源有限
政府和工業界：協調社會期望和有限資源的矛盾，需要有創新的管理理念
工業界與監管部門需要系統的、基於科學的的決策方式

歷程和背景
ICH（國際人用葯品注冊技術協調會議 ）
國際葯品監管和工業的協調溝通機制
六個主要成員：歐盟(EMEA為主)；歐洲葯業協會(EPPIA)；日本衛生部(MHW)；日本制葯廠協會(JPMA)；美國食品葯品管理局(FDA)；美國葯業研究和葯廠協會(PHRMA)
ICH近年頒布的文件，如 Q8葯品開發；Q9質量風險管理和 Q10葯品質量體系，從純粹的技術要求擴展到管理理念的闡述，標志著監管指導思想發生了重大變化
歷程和背景
傳統的歐盟葯品審批和符合性監管（GLP，GCP，GMP）指導思想：強調符合法規和技術指南
指南體現的新指導思想：
倡導以科學和風險管理為基礎的依法管理方法
突出質量源於設計的理念,鼓勵企業在葯物開發過程中通過採用科學方法和質量風險管理方法深入研究葯品及其生產工藝以確定工藝設計范圍、質量標准和質量控制策略；
建議企業建立涵蓋葯品整個生命周期的，應用GMP規范、Q8葯品開發、Q9質量風險管理概念的葯品質量體系Q10，從而保證實現葯品設計規定的質量。
這些指南並非在現有法規之外提出新的強制要求。但對應用並符合上述指南所研發的產品的注冊審批和生產監管，監管部門也應採用以科學和風險管理為基礎的依法管理方法，以靈活處理審批和監督檢查中的具體問題
ICH Q9 質量風險管理
以科學為基礎的系統而公開的決策方法
范圍：供工業界和監管部門應用
以保護公眾利益為根本目的
安全、有效、可獲得性
以科學為基礎
資源投入與風險級別相適應
通過公開透明的決策過程建立信任
質量風險管理的基本概念
質量風險
指質量危害出現的可能性和嚴重性的結合
質量風險管理
在產品生命周期內對其質量風險進行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統化過程

質量風險管理的基本流程
重要環節－風險評估
風險識別 指發現潛在的質量危害，它關注「什麼可能會出現問題」，以及可能的後果
風險分析 是對已識別危害的估計，可用定性或定量方法描述質量危害發生的可能性和嚴重性。
風險評價 是根據給定的風險標准對所識別、分析的風險進行比較、判別。
重要環節－風險控制
風險控制 將風險降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點關註：
質量風險是否在可接受水平之上？
可採取什麼措施來降低或消除質量風險？
在利益、質量風險和資源之間的平衡點是什麼？
在控制已確認質量風險時是否會導致新的質量風險？
風險降低 系指質量風險超過可接受水平時用於降低和避免質量風險的過程，包括為降低風險的嚴重性或其發生概率所採取的措施。

重要環節－風險回顧
風險回顧評審 對質量風險管理的過程進行監測，並定期對其進行回顧評審的過程
質量風險管理工具
非正式工具－以經驗和企業內部SOP為基礎，被實踐證明行之有效，如：
質量審計
投訴處理
產品質量趨勢分析
偏差處理，CAPA
正式管理工具－在足夠數量的基礎數據支持下，可定量或半定量地進行風險管理
Failure Mode Effects Analysis
FMEA（缺陷模式效應分析）
通過分析生產過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產品可能的後果
降低風險的方法針對各種缺陷模式
FMEA依賴對生產過程的深入了解
FMEA通過解析生產過程，將復雜問題簡單化
FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的後果聯系起來
質量風險管理的應用范圍
涵蓋葯品生命周期的全過程
質量管理體系
文件
培訓
質量缺陷
產品質量回顧
變更控制
持續改進/CAPA
監管
研發
設備和設施
物料管理
生產及其計劃
實驗室管理和穩定性研究
包裝材料和標簽

應用實例
無菌保證體系
質量管理體系（質量回顧、偏差、CAPA、變更）
生產計劃
廠房和環境
供應商審計計劃
質量保證體系之無菌保證體系
無菌保證體系的兩大構成部分（潛在風險）
無菌保證工藝
質量管理體系
無菌保證體系分解圖無菌保證缺陷的模式和原因
F0、污染菌與無菌保證值的關系
SAL＝F0/D – lgN0
SAL:無菌保證值，無菌保證水平（微生物殘存概率）的負對數
F0:滅菌工藝的標准滅菌時間
D：121度下污染菌的耐熱參數
No：滅菌開始前的污染菌數

滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關系

實際問題
復方氨基酸注射液
無菌保證風險管理
滅菌工藝的風險評估
滅菌工藝 121℃，F0 值12(8-16)
風險因素：滅菌程序的F0值偏低、二次污染
缺陷後果：滅菌不徹底
措施：優良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理和維護
水循環噴淋式滅菌釜，熱均勻性好，防止二次污染
驗證熱穿透標准 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 16
溫度探頭每3個月校驗一次，每年再驗證熱穿透
微生物挑戰試驗體現最差條件
每天監測滅菌冷卻水
每3個月熱交換器檢漏

水循環噴淋滅菌櫃
滅菌工藝的風險評估
質量風險評價
滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產品能均勻受熱，使其F0達到8-12
微生物挑戰試驗證明F0在最小時，產品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產品中D值≤1分鍾時，無菌保證水平≤10-6
不會發生二次污染
風險水平：可以接受
滅菌前微生物控制－原料和內包材的風險評估
缺陷模式
微生物質量失控
後果：可導致產品滅菌前微生物含量失控
缺陷的原因
供應商質量保證不完善－污染不均勻
常規取樣檢驗不能保證發現缺陷

原料和內包材的風險評估
管理措施
采購標准控制原輔料微生物限度
供應商均按SOP規定經過嚴格篩選和檢驗
每批檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件
輸液瓶定點采購，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染
對有微生物缺陷史的供應商採取針對性的措施
風險水平：通過年度質量回顧數據證明
滅菌前各工序風險評估
缺陷模式：滅菌前微生物失控
後果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底
原因：
設備清潔、消毒不當
包裝容器清洗不當
生產環境和操作人員引入
關鍵設備偏差
殘留微生物在適宜的條件下繁殖
生產安排不恰當

滅菌前各工序風險評估
管理措施－監控
制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標准
經驗證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗方法
SOP保證樣品的代表性
進行年度樣品結果回顧以反映整體狀況

滅菌前各工序風險評估
管理措施（設備清潔）
設備的狀態管理（計算機管理，人工管理）
經驗證的CIP和SIP程序
控制關鍵清潔參數和步驟：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等
SOP詳細規定各種生產計劃模式下CIP、SIP的周期與有效期

滅菌前各工序風險評估
管理措施（消除生產環境和人員造成的污染）
潔凈區的動態監控
備料和配液為C級
灌裝為C級背景下的局部A級
壓蓋為C級
A級下連續微粒監測，C級區每周監測
HVAC系統由計算機控制的恆風量送風
每年2次DOP測試
計算機自動配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機會
滅菌前各工序風險評估
管理措施（工藝和關鍵設備偏差）
控制各步驟的時限
選用國際著名廠商的葯液過濾器，使用前後完整性測試，使用周期經過驗證
發生偏差後增補滅菌前微生物含量樣品
SOP明確規定了發生諸如停電、通風系統故障、環境衛生狀況超標等偏差後應採取的相應措施。
洗瓶設備經清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護感測器。
規定洗瓶水過濾器最長使用時間

實例：生產安排不恰當
2007年某腸內營養乳劑產品
批量：5000L
滅菌櫃次：10次
配製到最後櫃次開始時限為18小時
等待滅菌時存放溫度20℃以下
偏差現象
第9、第10櫃產品出現絮凝
實例：生產安排不恰當
偏差調查：實驗室、生產過程、生產安排
發現嗜冷微生物大量繁殖
當天第2批，兩批間只進行批間淋洗
結論：
原料中偶染嗜冷微生物
已在上批產品中一定程度繁殖，批間淋洗不足以消除污染
在本批產品中極度繁殖，使產品性狀改變

實例：生產安排不恰當
風險評估
原料來自天然物，偶然的微生物污染很難避免和控制
批量過大，每天2批的生產安排不恰當
措施
每天生產一批，完成後作徹底清潔
未來考慮增加UHT設備，在線滅菌配製好的葯液
風險回顧：無類似偏差發生
滅菌前各工序風險評估
風險評價
對每年數千個滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，可以證明風險得到了有效的控制
生產環境動態監控數據回顧性評價證明潔凈環境狀況良好
關鍵生產設備得到良好維護，極少發生偏差
根據實踐針對性地制定、修訂相關SOP
滅菌前各工序風險可以接受
滅菌工序的風險評估
缺陷模式
滅菌不完全或過度滅菌
二次污染
已滅菌產品和未滅菌產品混淆
後果：達不到無菌保證的要求
原因
記錄儀表故障，關鍵滅菌參數數據失真
熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質染菌
管理不當
滅菌工序的風險評估
管理措施
啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內。
滅菌全過程處在自動控制系統和監測顯示系統兩套相互獨立的監控系統以及操作人員的監督之下。
每天對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。
滅菌工序的風險評估
管理措施（防止混淆）
整個滅菌工序所在區域與外界上鎖隔離
採用能防止未滅菌產品非法離開滅菌車的裝置。
待滅菌區與已滅菌區之間上鎖隔離。
在每個滅菌產品裝載車上放置滅菌指示膠帶。
滅菌結束後的產品必須在已滅菌區卸載，並計數。封簽的解封由雙人負責。
嚴格的物料平衡。採用自動化滅菌車裝載與卸載設備，最大限度地避免人員操作帶來的風險。
滅菌工序的風險評估
風險評價
從未發生已滅菌產品與未滅菌產品的混淆事件。
從未出現滅菌過程的F0值低於內控限度。
滅菌冷卻水的微生物檢測和熱交換器的泄漏試驗結果表明，沒有發生熱交換器的泄漏事件。
風險水平評級：可以接受。
燈檢與包裝工序風險評估
缺陷模式：存在極少密封破壞的產品
後果：個別產品污染微生物
原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等
燈檢與包裝工序風險評估
管理措施
對粗洗後的玻璃瓶逐瓶進行燈檢，將有缺陷的剔除
產品逐瓶燈檢，將有缺陷的產品剔除
燈檢工經培訓考核。燈檢工定期接受視力檢查。
燈檢工每連續燈檢40-60分鍾後，眼睛必須休息10分鍾
燈檢合格的產品均採用泡塑材料和外紙箱進行保護。外包裝通過嚴格的跌落試驗，確保其對產品的保護作用。
燈檢與包裝工序風險評估
風險評估
已最大限度地避免有密封缺陷的產品被放行上市。
市場投訴率可以接受
風險可以接受
產品密封系統的風險評估
缺陷模式
產品的包裝密封存在缺陷，無法確保產品在有效期內的密封完好性
後果：產品無菌得不到保證
原因：包裝密封材料和密封方法設計不合理
產品密封系統的風險評估
管理措施
膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應商經過定期審計。
抽樣監測軋蓋後的鋁蓋鈕力矩，應符合標准。
符合國際標準的膠塞－瓶口密封系統設計
在密封系統的部件發生變更時，必須評估其對密封系統完好性的影響，必要時重新進行密封完好性驗證。
密封系統的密封完好性經過驗證：符合美國針劑協會（PDA）和美國USP有關專論的要求
風險評估：可以接受

生產過程微生物質量監控
缺陷模式－質量監控失敗
樣品缺乏代表性
檢測結果不科學
後果
造成生產過程的微生物學質量處於受控狀態的假象。
產品無菌質量不合格，但被錯誤地判為合格產品而放行上市
生產過程微生物質量監控
原因
檢測方法不科學
取樣方案不科學，使得樣品不具有代表性
管理措施
在每批產品灌封的開始、中間、結束均取樣，進行滅菌前含菌量的檢測和污染菌的耐熱試驗
所有原輔料的含菌量檢驗方法、產品滅菌前的含菌量檢測方法及污染菌的耐熱試驗方法均經過科學的驗證
生產過程微生物學質量監控
風險評估
檢驗方法均經過驗證，取樣方案可確保樣品的代表性
風險水平評級：可以接受
管理和操作人員的風險評估
缺陷模式：各種人為差錯（有章不循）
後果：各種偏差
原因：培訓，經驗，責任心，工作強度
管理措施
嚴格的招聘制度和多層次的培訓計劃。
20年來符合國際先進GMP的無菌葯品生產實際經驗。生產質量系統員工隊伍非常穩定
對關鍵作業實行雙重復核機制。
足夠的人員？
風險評估：可以接受
質量評價程序的風險評估
缺陷模式：遺漏關鍵控制點
後果
對所出現的偏差不能進行正確的判斷和處理。
無菌質量不合格的產品被錯誤地評判為合格產品而放行上市
原因
缺乏科學合理的質量評價程序。
對偏差的處理程序和組織架構欠缺科學合理性
質量評價程序的風險評估
管理措施
嚴格的質量評價程序：批生產記錄、中間控制記錄、質量檢驗記錄必須經相應的負責人審核。在此基礎之上，QA質量評價員、質量管理室主任對批生產、中控和檢驗記錄進行雙重審核。
設計了科學合理的批評價記錄表
質量評價人員有足夠的資質和經驗
產品質量回顧PQR
質量風險管理的形式之一
通過年度質量回顧評估產品質量風險水平是否可接受，是否需要特定的CAPA
生產企業專人撰寫，企業QP和MT批准，上級QM批准

產品質量回顧報告
主要內容
生產情況統計
質量綜述
原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應商變更、重大偏差；供應風險評估
關鍵中間控制IPC和成品檢驗結果統計
滅菌前微生物計數結果統計－專題報告
滅菌前微生物耐熱性測試
無菌檢查結果統計－專題報告，OOS調查報告

產品質量回顧報告
質量綜述－IPC和成品檢驗結果統計
各項理化檢驗結果統計
趨勢分析
與上年度數據比較，結論
報廢批次及偏差綜述
偏差綜述報告，偏差調查報告
工藝和檢驗方法變更
葯品補充申請
上市後穩定性試驗（On-going stability study)
穩定性試驗計劃和批號情況，階段性結果及趨勢
質量相關投訴、退貨和召回統計及分析

產品質量回顧報告
質量綜述
上年度糾正措施落實情況及效果評估
對新獲上市許可證的特別承諾落實情況
驗證
關鍵工藝和設備再驗證情況
公用工程和關鍵介質情況
空調凈化系統及環境監控結果統計和趨勢分析
總體質量風險評估、CAPA建議、結論
報告分發名單

偏差管理－質量風險管理的應用
偏差管理基本流程
偏差管理－質量風險管理的應用
微生物偏差調查報告
原因調查
污染原因分析
產品質量風險評估與放行
糾偏措施

實例：無菌過濾前微生物超標
原因調查
生產環境（原料准備區、配製區）有無異常（維修、溫濕度、壓差、消毒、監控數據）
設備（稱量用容器的清潔和滅菌、配製設備的消毒，消毒液配製過程和效期）
人員和防護（手套）
生產過程（原料准備、配製的細節）
樣品代表性（取樣容器及准備、取樣過程）
檢驗過程（培養基準備、檢驗、培養、讀數、鑒別、復檢對照、檢驗環境）
原料（配製用水和原料含菌量）
配製過程驗證、取樣瓶密封完整性驗證

實例：無菌過濾前微生物超標
污染原因分析
來源於原料的概率較高
產品質量風險評估
過濾膜完整性
過濾膜微生物截留量估算
產品無菌檢查和細菌內毒素檢查
糾偏措施
變更控制
基本流程
工藝變更中的質量風險管理
變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉滅菌變為不旋轉滅菌，F0范圍不變
變更理由：清潔生產的建議，可降低破損率，延長設備使用壽命
微生物主管風險評估
缺陷模式為滅菌不徹底
原因為熱穿透不均勻
建議措施：通過驗證保證產品的F0符合標准
工藝變更中的質量風險管理
質量總監意見：值得開展驗證，為非注冊變更
驗證經理
設計了完整的熱穿透驗證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規格
實施了驗證，結論250ml規格能符合 8≤ F0平均－3SD ≤ F0平均＋3SD ≤ 12，但500ml規格超出此范圍
微生物主管：確認驗證結果，250ml規格質量風險不增加，500ml規格風險增加
質量總監：批准250ml規格實施不旋轉滅菌，否決500ml規格的申請
生產及其計劃變更
氨基酸注射液連續灌裝時間從24小時延長至48小時
微生物風險分析
氨基酸注射液連續灌裝時間從24小時延長至48小時
驗證
對變更後工藝所帶來風險的受控程度，應通過驗證和歷史數據回顧的方法加以確認。
由於預期風險受控程度高，故採用生產時同步驗證的方法，對滅菌前葯液中的含菌量進行檢測
監控灌封間層流台
年度滅菌前葯液中的含菌量數據回顧
質量風險管理指導糾正和預防措施
質量風險管理指導糾正和預防措施
偏差：某批凍乾粉針環境監控，多人手套微生物同時超糾偏限度。
原因和污染途徑：
包裝與滅菌：外購滅菌手套包裝為每副裝無菌復合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌
使用方式：塑料袋進C級區；C、B級緩沖室內取出紙盒並乙醇消毒；打開紙盒並乙醇消毒復合袋；復合袋移入B級更衣室
風險：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢

質量風險管理指導糾正和預防措施
糾正（Correction）
更換另一批號手套並用殺芽孢劑消毒手套表面
評估手套和環境監控結果－偶有檢出
增加紫外線照射復合袋錶面25分鍾/面，並用殺芽孢劑處理復合袋錶面5分鍾
評估手套和環境監控結果－恢復正常
糾偏措施（Corrective Action)
使用進口多層密封包裝無菌手套
驗證現有手套加雙層密封包裝後環氧乙烷滅菌效果
預防措施（Preventive Action）
葯品監管應用質量風險管理
有針對性地制定檢查方案
SMF
PQR
有重點地實施檢查
偏差處理報告
變更控制
驗證
運用質量風險管理概念分析判斷具體問題
科學為基礎，不一刀切
廠房設施和設備
為什麼無菌灌裝工藝要在B級背景下的A級環境內進行？
為什麼歐盟規定無菌灌裝產品的壓蓋要在無菌條件或A級送風的條件下完成？
為什麼在歐盟最終滅菌產品的灌裝環境逐漸不採用單向流，而僅採用C級？

無菌灌裝產品的質量風險
無菌保證水平
灌裝容器數不低於3000，結果應當是沒有微生物生長（WHO 1992)
95%置信限下，污染概率小於0.1%（歐盟1997，2003）
灌裝容器數5000以下時，結果應當是沒有微生物生長（美國FDA，歐盟 2008）

無菌保證取決於
包裝材料和生產設備的滅菌 （污染概率10-6)
葯液除菌過濾 （微生物截留率107/cm2）
無菌生產環境
無菌操作人員、無菌灌裝工藝布局及過程
生產環境和無菌操作是造成高污染率的關鍵因素

無菌灌裝葯品生產環境特殊性
特殊的風險因素，決定了特殊的環境要求
創造、維持無菌生產環境，並有效屏蔽人員活動產生的污染
環境潔凈標准和HVAC系統設計都以此為目標
國際上無菌制劑潔凈度要求的演變
WHO GMP 1992 （靜態）
WHO GMP 2002
WHO GMP 1992
層流系統應均勻送風，水平風速約0.45m/s，垂直風速約0.3m/s，但具體數值應據設備類型而定。
為達到B、C和D級區的要求，每一房間的換氣次數一般應不低於20次/小時，而且應有良好的氣流型式和合適的過濾器(高效空氣粒子過濾器)。
最終滅菌注射劑的灌裝應在C級背景環境局部層流A級條件下進行。
非最終滅菌產品無菌過濾後，產品必須在無菌條件下的A 級/B級背景，或B級/C級背景進行處理和灌裝。After sterile filtration, the proct must be handled and dispensed into containers under aseptic conditions in a grade A or B area with a grade B or C background respectively.

WHO GMP 2002（動態）
WHO GMP 最新更新（動態）
WHO GMP 最新
層流系統在其工作區應均勻送風，風速為0.4520％m/s(指導值)
B級區：指無菌配製和灌裝中A級區所處的背景環境
為了達到B、C、D級區的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員的數量來決定。每一潔凈室通常至少每小時換氣20次，氣流形式良好，並配有合適的高效過濾器。
無菌制備的產品的處理和灌裝以及對外暴露的無菌設備的處理，應在B級區內局部A級條件下進行。

歐盟GMP （1997,2003)
空氣微粒標准與WHO GMP 相同2002，但2003版增加了A級區空氣微粒連續監控的要求

歐盟GMP （1997,2003)
層流系統在其工作區應均勻送風，風速為0.4520％m/s(指導值)
B級區：指無菌配製和灌裝中A級區所處的背景環境
為了達到B、C、D級區的要求，換氣次數應根據房間的大小、室內的設備和操作人員的數量來決定。A,B,C區應配有合適終端過濾器，如高效過濾器。
2003版比1997版增加了A級區連續空氣微粒監測的要求，並建議對B級區也進行連續監測。
FDA無菌生產指南 2004
FDA 2004
無菌操作區為ISO5
與無菌操作區直接相鄰的環境至少為ISO7。（等同於動態的B級）
趨 勢
B級區污染風險太高－否定了B級環境動態下能實現無菌，進行無菌操作的概念
對無菌操作的保護的要求越來越強化
動態標准、監控取代靜態標准
充分認識到：非最終滅菌產品的無菌保證很大程度上取決於無菌操作區污染微生物的概率，而該概率受其外圍環境微生物污染狀況的影響。
未完成壓蓋的產品，其密封是不完整的。
對最終滅菌產品的環境要求弱化
歐洲制袋/灌裝連續化，暴露時間很短，A級條件為過度保護
結 論
歐美對核心區的標准和監控要求基本相同，WHO的標准略低。
良好的外圍環境對保證核心區低污染概率有重要意義，從而對降低產品污染風險有重要意義。
實際檢查中，歐盟不很關注是否達到靜態標准

物料管理中的應用
歐盟企業通常採用供應商年度GMP風險評估方式，確定審計計劃
政府監管部門、企業和原料生產商都樂意採用風險評估方式
目的：減少資源浪費
限於政府檢查資源，要求QP代替政府評估原料供應商的GMP狀態，簽署
QP Declaration

年度原料供應商GMP評估表
年度原料供應商GMP評估表（續）
總 結
質量風險管理
歐美葯品質量保證、科學監管的基石之一
以保護公眾利益為根本目的
達到質量期望和成本的合理平衡
降低風險的措施落實到每個環節

F. 新版GMP認證中FDA過濾指的是什麼...

過濾是葯品溶液除菌的常用方法。應通過驗證證明除菌過濾器能可再現地將產品溶液中的活微生物除去以得到無菌的濾液。

G. 什麼是除菌級過濾器

除菌過濾器主要是采抄用大比表面積，過濾精度為0.22μm以上的微濾濾芯，主要用於防止空氣中的雜質和有害細菌、微生物等進入罐體、生產線、無菌室等，引起水質、產品和無菌室環境的變化，滿足食品、生化、飲料、啤酒、醫葯、電子等行業的工藝需要。

用於水處理的罐體的罐內環境保護，防止罐體內水體受到來自空氣的污染的過濾器。

H. 樁基礎中樁身完整性的檢測是不是強制性規范

強制性規范柱下三樁或者三樁以下的承台抽檢數不少於1根。

I. 頗爾公司的簡介

1946年， 頗爾博士發明世界上第一款直流式金屬過濾器，並創立頗爾公司
1957年，頗爾公司在紐交所上市，成為公眾公司，股票代碼PLL
1962年， Pall收購Lloyd and Hillman 公司，在英國Portsmouth設立歐洲總部，開始立足歐洲
1995 年，Pall收購美國Filtron Technology 公司，由直流過濾延伸至膜包式微濾、超濾技術
1997 年，Pall收購美國第四大過濾公司——格爾曼科學公司（Gelman Sciences Inc.），全面開啟實驗室過濾器材發展進程
2001 年，Pall收購US Filter 過濾分離部（FSG），包括Seitz-Schenk, Filterite, Exekia等公司，奠定了Pall Seitz等深層過濾技術品牌的領先地位
2004年，Pall收購歐洲層析巨頭Biosepra公司，其30多項專利產品提高了Pall層析產品線的絕對競爭力
2005年，Pall收購英國專門生產層析柱公司Euroflow
2010年，Pall收購MicroReactor Technologies，填補細胞培養技術的空缺
2011年，Pall收購美國艾瑞生物公司（ForteBio），拓展上游蛋白研究領域
2011 年，全球銷售額近30億美元，員工15000人，在過濾、分離、純化領域保持全球技術領導者地位 1946年，頗爾博士發明世界上第一款直流式金屬過濾器，並創立了頗爾公司
1956 年，頗爾博士發明對微米級過濾器進行非破壞性完整性檢測的泡點法(U.S.Patent #3,007,334, Filed Nov. 30, 1956)
1969年，「阿波羅」登月後，宇航員阿姆斯特朗（Neil Armstrong）身背Pall氣體過濾裝備實現人類登月的夢想
1973 年，頗爾博士發明對過濾器進行非破壞性完整性檢測更加精確的前進流法(Bulletin of the Parenteral Drug Association, Vol. 29, No. 4, July-August 1975)
1978年， 頗爾博士及其合作者首先闡明「膜過濾器去除細菌時，其效率不僅和膜孔徑相關，也和膜厚度相關」原理
1990 年，頗爾博士因在過濾技術方面的傑出貢獻榮獲「美國國家技術勛章」，該勛章是美國總統每年一次授予對國家科技發展作出傑出貢獻人士及企業的最高榮譽勛章
1995 年，頗爾除菌過濾器DFLP和除病毒過濾器DV50榮獲《Pharmaceutical Processing》雜志創新獎，迄今為止該領域有且僅有頗爾公司獲此殊榮
1997年，Pall氣體過濾器由中國政府采購，被安裝於毛主席紀念堂，用於惰性保護氣體的除菌過濾
Now！頗爾公司是GSK，Baxter，Frensenius 等全球知名制葯公司長期合作的首選過濾器供應商
頗爾公司對N66除菌級過濾器的認證指南是業內唯一曾被FDA和ISO參考過的相關資料
頗爾公司首先將P級（制葯級）標准引入醫葯用過濾器生產中，該標准已被制葯行業廣泛採用
頗爾公司是目前為止全球唯一一家自主生產所有濾材的過濾器公司

J. 終端滅菌產品需要做除菌過濾器的微生物截留驗證嗎

終端滅菌產品需要做除菌過濾器的微生物截留驗證
主要分成以下四個專方面:一、過濾器微生物屬截流研究 遵照法規部門對無菌工藝的要求,對除菌級液體過濾器進行細菌截留驗證是非常重要的步驟.驗證的研究應該由實驗中獲得的截留數據構成,這些數據用以判斷除菌級過濾膜對微生物的截留能力.挑戰微生物可以是產品或替代樣品(根據細菌活度研究結果).二、過濾器析出物研究 析出物研究是考查過濾器在過濾過程中對料液的影響.檢測目的是用類似實際料液的溶劑,在最差的條件下模擬檢測過濾器的析出物的成分特徵和含量.三、過濾器兼容性研究 兼容性研究是考查料液對過濾器的影響.四、過濾器產品起泡點研究 研究目的是測試產品起泡點比率.三批過濾器,三批產品,分別檢測水潤濕起泡點和產品潤濕起泡點.摘自密理博中國博客